“כל המחלות מתחילות במעי” אמר היפוקרטס, מאבות הרפואה. 2500 שנים מאוחר יותר, מתחיל עולם הרפואה להבין כמה גדול הקשר בין המעי שלנו, החיידקים שמאכלסים אותו והבריאות שלנו – החל ממצב הרוח שלכם בשעות אחר הצהריים ועד הצלחות בטיפול בסרטן. וכן, לגמרי נדבר על השתלות צואה.
“המוח השני” הוא הכינוי שקיבלה מערכת העצבים של המעי, האנטרית (enteric nervous system), כאשר תוארה על ידי פרופ’ מייקל גרשון מאוניברסיטת קולומביה בארצות הברית. מערכת העצבים המורכבת שמקיפה את המעי היא ייחודית והופכת את מערכת העיכול למערכת היחידה שיכולה להמשיך להתקיים באופן עצמאי גם כאשר היא מנותקת מ”המוח הראשון”.
בדומה למוח, גם המעי מסוגל ללמוד ולהפעיל רפלקסים והוא האיבר היחיד בגוף בעל מערכת עצבים עצמאית בסדר הגודל הזה. למעשה, למעי יש השפעה משמעותית על המוח וחיבור ישיר שמתווך על ידי עצב הוואגוס, “העצב התועה” (Vagus nerve). ההערכה הרווחת היא שעל כל מסר שנשלח מהמוח למעי נשלחים כעשרה מסרים בתגובה והם משתלבים במחשבות, ברגשות ובתהליכי העיבוד המתרחשים במוחנו, גם כשתהליכים אלה כלל לא קשורים למעי.
אבל התמונה מורכבת אפילו יותר, שכן המעי מכיל מסה אדירה של חיידקים, שמשפיעים גם הם על הפעילות של מערכת העצבים השנייה שלנו ובעקיפין גם על האופי, המחשבות והרגשות שלנו. חיידקי המעי מהווים חלק משמעותי מה”מיקרוביום“, מונח שמשתדל לתאר את הכמות האדירה של החיידקים החיים עמנו בשיתוף. המיקרוביום כולל את החיידקים שנמצאים על עורנו, בדרכי הנשימה, בדרכי העיכול ובאיברי המין של כולנו. הידע והמחקר בנושא, על אף גדילתם בקצב אקספוננציאלי, עוד נמצאים בחיתוליהם.
חיידקי מעי – כמה הם ומאיפה הם באים?
החישובים הראשונים בניסיון להבין כמה חיידקים יש בגופנו נעשו בשנות ה-70 של המאה הקודמת. אז נאמד מספר החיידקים כגדול פי עשרה ממספר התאים האנושיים בגוף האדם.
הערכה שומטת לסתות זו טענה למעשה שבני האדם הם רק בערך עשרה אחוזים “אנושיים” ושהחלק הארי של קיומנו בעצם מורכב ממיקרובים. השאלה הכמעט מתבקשת הייתה “מי כאן פולש למי?” ואולי האדם הוא רק קרקעת גידול פוריה לחיידקים. בכל אופן, חישובים עדכניים יותר מעריכים שיש “רק” פי 1.3 יותר חיידקים מאשר תאים בגוף, אז בני אדם הם “רק 56% חיידקיים”.
עם זאת, רוב מחקרי המיקרוביום שנעשו עד כה התמקדו באופן כמעט בלעדי במרכיב החיידקי, בלי להתעמק בשאר ממלכות החי שמאכלסות את גופנו. רבות עוד נותר לחקור על היחסים בין חיידקים, וירוסים, פטריות ועוד סוגים של מיקרו-אורגניזמים שמשפיעים על בריאות האדם.
כאשר מסתכלים על המגוון, המיקרוביום האנושי כולל מעל 10,000 זנים שונים של חיידקים. במעי לבד יש מעל 1000 זנים ובכל רגע נתון גוף האדם מארח 500-1000 זני חיידקים, כאשר 100-200 מהם שוכנים במעי לבדו.
הרכב המיקרובים באדם ספציפי הוא דינמי ומשתנה במהירות בתגובה לשינויים עדינים במיקרו-סביבה בה חיים החיידקים. השינויים מתרחשים עקב הרחבה וצמצום בכמות היחס של זנים מסוימים לאורך המעי, המגיבים באופן תמידי לכל דבר שאנחנו מכניסים לפה תוך שעות ספורות.
עם זאת, חשיפות למצבים מסוימים בעלי השפעה גדולה יותר על המיקרוביום יכולים לגרום לשינוי שידרוש איזון מחודש ושונה בקרב אוכלוסיית החיידקים לאורך זמן רב, דרך אובדן של זנים מסוימים או דרך התפשטותם של אחרים, על חשבון הדיירים הקודמים. שיווי המשקל החדש שנוצר יכול להיות מקושר עם מצבי בריאות וחולי שונים.
השיח המורכב שבין מערכת החיסון לחיידקים
מבנה המעי מכיל שכבה פנימית שנקראת רירית המכילה כמות גבוהה של תאים חיסונים (לימפוציטים). חלק מתאי הרירית במעי מסוגלים להפריש ריר וחומרים אנטי-מיקרוביאלים שמכסים את שכבת הרירית ומגנה עליה. מתחת לשכבה זו ובעומק דופן המעי קיימים אזורים שמרכזים בתוכם פעילות חיסונית ענפה, בשם Peyer’s patches, שם הלימפוציטים של המעי לומדים כיצד לזהות ולהבדיל בין החיידקים הטובים והרעים ומשם הם מפרישים נוגדים שנועדו להגן על הרירית שלנו מפני החיידקים הרעים.
אזורים אלה, הממוקמים לכל אורך המעי, יוצרים למעשה את החלק הארי של מערכת החיסון באדם: הם אוספים מודיעין עבור מערכת החיסון שלנו בנוגע לחיידקים שקיימים כרגע במעי והשינויים שהם יכולים להביא איתם.
השיח של המיקרוביום עם מערכת החיסון במעי הוא קריטי לתפקוד החיסוני. הקשר הרציף בין מערכת החיסון וחיידקי המעיים עוזרים לראשונה לזהות את החיידקים ה”טובים”, הדיירים הקבועים ושוחרי השלום של המעי. בנוסף, בעזרת החיידקים המאכלסים את המעי, מערכת החיסון לומדת להכיר את המזונות השונים שאנחנו אוכלים, מנגנון שחוקרים רבים חושבים שעוזר לילדים להכיר ולהימנע מפיתוח אלרגיות למזונות שהם אוכלים.
גם חברים וגם אויבים – מה היינו עושים בלעדיהם?
תפקיד משמעותי יותר של מערכת החיסון שתלוי בקשר עם המיקרוביום הוא זיהוי ותקיפה של חיידקים פולשים בעלי פוטנציאל לגרימת נזק ומחלות. כך מערכת החיסון יכולה למנוע פלישה של חיידקים “רעים” ולשמור עלינו מזיהומים.
בנוסף להשפעה על ההגנה והחיסוניות של המעי מפני חיידקים שמגיעים עם המזון שאנו אוכלים, למיקרוביום השפעה משמעותית על מערכת החיסון ברמות גבוהות ומורכבות יותר של פעילותה: רעיון זה נתמך כעת בעיקר בזכות מחקר בעכברים ‘נטולי חיידקים’, שהחסר במיקרוביום גרם להם לחוסרים משמעותיים בפעילות החיסונית. בעכברים אלו נצפו חסר ברירית המעי ותפקוד לקוי של המערכת החיסונית במעי, שתפקידה לנטרל ולהרחיק חיידקים המגיעים עם המזון.
במספר מעבדות בעולם מגדלים עכברים סטריליים על ידי מניעה של חשיפתם לחיידקים במהלך לידתם או בחייהם אחר כך. עכברים אלו, שטהורים מחיידקים, מגלים התנהגות שונה מחבריהם שגדלו בסביבה טבעית. העכברים הסטריליים נוטים להיפראקטיביות וחוסר זהירות, הם אוכלים יותר ומעכלים לאט מעכברים רגילים. צינור העיכול שלהם מנוון ותאי החיסון שלהם נמצאים במחסור.
הדבר המדהים באמת קרה כאשר הזינו אותם בקוקטייל שהורכב מהחיידקים שמאכלסים את המעיים של עכברים אחרים: עכבר סטרילי שקיבל קוקטייל מעכבר עם סוכרת מסוג 2 פיתח בעיות בניצול סוכר בגוף ועכברים שקיבלו חיידקים של עכברים שמנים נטו להשמין בעצמם. אם כך, למיקרוביום תפקיד מרכזי בהתמודדות הגוף עם מחלות זיהומיות ועם מחלות שאינן זיהומיות והם גם יכולים לשאת חלק מתכונות אלה ליצורים אחרים.
בריא לנו להיות מגוונים
מחקרים רבים אפיינו את המיקרוביום של מטופלים עם מחלות שונות בתקווה לזהות תבניות חוזרות או ספציפיות של חיידקים במעיים של החולים. זה נעשה בתקווה שההבנה על אוכלוסיות חיידקים המתאימות למחלה מסוימת תעניק לנו הבנה נוספת בנוגע להתפתחות המחלה ואולי אף תאפשר זיהוי של מנגנון טיפולי חדש.
באופן מפליא, כמעט כל המחקרים הללו הדגימו שינויים בין מיקרביום של נבדקים בריאים ובין מטופלים ללא תלות באיזו מחלה התמקדו. על אף שקשה להכליל את כלל המחקרים תחת מטריה אחת, שתי מסקנות משמעותיות עלו באופן בולט מכלל המחקרים בתחום:
ראשית, ניכר כי מצבי מחלה מקושרים עם מיקרוביום מגוון פחות מאשר במעיים של נבדקים בריאים. אובדן הגיוון יכול להימדד כירידה במספר הזנים (גיוון מסוג אלפה-α) או כירידה במידת ה”קרבה הגנטית” של זני החיידקים הנמצאים במעי (גיוון מסוג בטא-β). בדרך כלל נראה ירידה בגיוון משני הסוגים בזמן מחלה.
המסקנה השניה היא שמצב של דלקת, ללא תלות במיקום בגוף או בסיבה לכך, מביאה לעליה בחיידקים ממשפחת האנטרוקטריאצאה (Enterobacteriaceae) וירידה בכמות החיידקים ממשפחת הלכנוספירצאה (Lachnospiraceae). שינויים אלו במיקרוביום נמצאו במספר רב של מחלות, החל ממחלות מעי, מחלות אוטואימוניות, מחלות לב ועד לסוגים רבים של סרטן.
החיידק האמיץ שמיל
עכברי מעבדה מהונדסים גנטית מסוג BALB/c נחשבים לפחדנים בתחומם. כאשר נמצאים במבוך, הם מעדיפים להסתתר באזורים חשוכים ונסתרים ומפחדים מפני טורפים, שבמקרה הזה לא יגיעו. התגלה שטיפול אנטיביוטי של שבוע יכול לפגוע באופן קשה במיקרוביום שלהם ולגרום להם להתנהג אחרת.
בשנת 2011 קבוצת חוקרים מאוניברסיטת מק’מסטר בקנדה הדגימה כיצד עכברים הפגינו התנהגות פחדנית פחות בעקבות טיפול אגרסיבי באנטיביוטיקה. עכברים אלו הסתובבו להם במבוך במרץ ובסקרנות כאילו לא נולדו בתור BALB/c. בהמשך המחקר ניסו לבדוק מה קורה כאשר משתילים לעכברים אלו חיידקים שלרוב לא נמצאים להם במעיים. במעבדה גידלו בצורה סטרילית שני זנים של עכברים, BALB/c הפחדנים ועכברי NIH Swiss שנחשבים לאמיצים יותר.
כשהעכברים גדלו, חשפו החוקרים כל קבוצה של עכברים לחיידקים שנלקחו מהקבוצה ההפוכה, שגדלה בתנאים רגילים. באופן מפתיע ההחלפה הזו הספיקה על מנת להשפיע על התנהגות העכברים. עכברי ה-BALB/c הפגינו סקרנות ואומץ בעוד שעכברי ה-NIH Swiss הפכו לחששניים יותר.
כך, התברר שביכולתנו להשפיע על תפקוד הגוף והאופי בעזרת שינוי באוכלוסיית המעיים, לפחות בעכברים. בינתיים אין מספיק ידע על מנת לדעת איזו משפחה של חיידקים גורמת לאיזה שינוי ביצור השלם, אך מסתבר שגם לתזונה שלנו יש השפעה לא קטנה על המיקרוביום.
מחקר משנת 2011 שנערך באוניברסיטת פנסילבניה הראה הבדלים בהרכב המיקרוביום בין אנשים עם הרגלי תזונה שונים ובשנים האחרונות קבוצת חוקרים ממכון וייצמן בהובלת פרופ’ ערן אלינב הראתה את ההשפעה של פרוביוטיקה והשתלות צואה על מבנה ותפקוד המיקרוביום בקרב אנשים בריאים וחולים.
מרשם לצואה איננו חריג במחלות מסוימות
פתרון וטיפול בזיהומים עמידים של חיידק הקלוסטרידיום דיפיצילה (C. Difficile) על ידי השתלת צואה מאדם בריא שלא עבר טיפול באנטיביוטיקה הוא כבר דבר שבשגרה במספר בתי חולים בארץ.
בתהליך זה, אדם שקיבל טיפול אנטיביוטי שהרס את המיקרוביום שלו ואפשר התפרצות של חיידק ה- C.Difficile מקבל כעת מנת חיידקים של אדם שלא עבר את הטיפול האנטיביוטי שפגע באוכלוסיית החיידקים שלו. החיידקים החדשים מהתורם הבריא עוזרים להילחם בזיהום של החיידק החדש, שיכול גם להביא לתמותה.
כיצד משתילים צואה?
תהליך השתלת הצואה אינו פשוט כלל ומורכב מכמה שלבים. לאחר ההחלטה על הטיפול, יש למצוא תורם מתאים, אדם שהמיקרוביום שלו מכיל את החיידקים שחסרים לאדם החולה או שמכיל את החיידקים אותם רוצים להשיג. לאחר מכן, נלקחות דגימות צואה מהתורם ומעניקים טיפול אנטיביוטי חזק למקבל, במטרה להוריד את מספר החיידקים שנמצאים במעי של המקבל והוא יוכל לקלוט את החיידקים החדשים.
בשלב השלישי מזהים את החיידקים שבצואת התורם, מגדלים אותם ואז מקפיאים עד ליום ההשתלה. ההשתלה עצמה מבוצעת על ידי חוקן או קולונוסקופיה, שעדיפה משום שמאפשרת לרופא המשתיל לראות לאן מוזרקת התמיסה שמכילה את החיידקים, בתקווה שהם יתפסו את מקומם בביתם החדש ויעזרו לאדם המקבל להבריא ממחלתו.
השתלת צואה ומיקרוביום נמצאת היום בחזית המחקר הטיפולי. ישנם עשרות מחקרים קליניים שתקיימים ברחבי העולם בניסיון לגייס את השפעותיהם של החיידקים לטובת טיפול במחלות שונות, החל מהשמנה וסוכרת, דרך סיבוכים של שחמת הכבד ועד מחלות מעי דלקתיות. בימים אלו, לדוגמא, מתנהל ניסוי גדול בביה״ח איכילוב שנועד לבדוק את ההשפעה של השתלות צואה על חולי סוכרת עם השמנת יתר. בנוסף גם החלו להתבצע השתלות צואה במספר מחלקות אונקולוגיות בארץ כטיפול ניסיוני שנועד לשפר את התגובה לטיפול במקרים של סרטנים עמידים.
נראה שהמוח השני, ממש כמו המוח הראשון, מסעיר את הדמיון ומגייס אחריו את מיטב החוקרים על מנת להבין כיצד נוכל להילחם בטווח רחב של מצבים רפואיים – מהשמנה, דרך סוכרת ועד לדיכאון בלי צורך לפתח תרופות חדשות ויקרות, אלא רק תוך שימוש בחיידקים שיש אצל כולנו, בשפע.
