אבחון תסמונת איקס שביר

תסמונת האיקס השביר או Fragile X Syndrome, FXS היא הגורם הגנטי השכיח ביותר למוגבלות שכלית התפתחותית (intellectual disability).

התסמונת הקשה מוכרת לרפואה מזה שנים רבות וניתן להעריך את הסיכוי ל-X שביר בילד עוד לפני ההיריון באמצעות בדיקות סקר גנטיות שממומנות על ידי המדינה.

בסקירה שלפניך ניתן תשובות והסברים לגבי אחת המחלות המורכבות והחשובות שתוכלו למנוע.

הביטוי ‘איקס שביר’ הוא מהמושגים הרפואיים שחולפים ליד האוזן שלנו לא מעט בלי באמת להבין מה הם אומרים. יש לזה סיבה די טובה.

מדובר בתסמונת גנטית לא פשוטה להבנה שנוטה להתבטא באופן שונה בין אדם לאדם, כך שקשה לנו להגדיר מה בדיוק מאפיין את הלוקים בה.

למרות שהתסמונת שונה בהופעתה מאדם לאדם, היא כוללת לרוב דרגות משתנות של הפרעות פיזיות, התנהגותיות וקוגנטיביות.

הפרעות אלו כוללות עיכוב שפתי, פגיעות מוטוריות, היפראקטיביות והפרעות חרדה.

המאפיין הבולט של התסמונת הוא מוגבלות שכלית שמתבטאת באופן בולט יותר בבנים לעומת בנות.  תסמונת האיקס השביר מגבירה גם את הסיכון לפרכוסים (20%), דלקות חוזרות באזניים (60%) או פזילה (30%).

בעוד שניתן לטפל בסיבוכי התסמונת ולשפר את התפקוד של הלוקים בה על ידי התערבויות טיפוליות שונות, לא ניתן לטפל בתסמונת האיקס השביר עצמה.

מכיוון שכך יש חשיבות רבה לביצוע בדיקות סקר גנטי טרום הריוניות, שיכולות להקטין משמעותית את הסיכוי ללידת ילד עם תסמונת ה-X השביר.

מבוא לגנטיקה של תסמונת ה-X השביר

מכיוון שתסמונת ה-X השביר היא תסמונת גנטית, חשוב להבין את הרקע הגנטי שלה לפני שניגשים להסביר כיצד עובד האבחון.

לכל אחד מאיתנו יש חומר גנטי שמשמש ‘מדריך ההפעלה’ לכל מה שהגוף שלנו עושה. החומר הגנטי שלנו כתוב באותיות הנקראות בסיסים (או ״נוקלאוטידים״) המרכיבות מילים הנקראות גנים. אותן מילים מסודרות בתוך ״ספרים״ 23 זוגות של כרומוזומים.

כל זוג של כרומוזומים מורכב מכרומוזום אחד שקיבלנו מאמא וכרומוזום אחד שקיבלנו מאבא.

מתוך 23 זוגות הכרומוזומים שלנו זוג מיוחד אחד נקרא ״כרומוזום המין״ משום שהוא קובע את מין הצאצא. כרומוזמי המין יכולים להיות מסוג Y או מסוג X וזה בדיוק אותו X שאחראי על שם התסמונת.

מה הקשר בין כרומוזום X לתסמונת ה-X השביר?

כאמור, על כל כרומוזום משובצים גנים רבים וכך גם על כרומוזומי ה-X שלנו.

בתסמונת האיקס השביר קיימת מוטציה בגן FMR1 שנמצא על-גבי אותו כרומוזום X.

בגן זה קיימות חזרות של בסיסים / נוקלאוטידים (אותן ״אותיות״) הנקראות CGG.

במצב תקין

יש עד 40 חזרות של אותיות ה-CGG בסמוך לגן ה-FMR1 שעל כרומוזום ה-X.

במצב טרום נשאות

יש 41-58 חזרות על האותיות. הסיכוי שמצב זה יגרום לתסמונת ה-X השביר בילד הוא נמוך מאוד עד זניח.

פרמוטציה

יש 59-200 חזרות של CGG. לצאצאים שירשו כרומוזום זה יש סיכון מוגבר לתחלואות מסוימות (כגון אי ספיקת שחלות, הפרעת הליכה הקרויה FXTAS, לקויות למידה ואוטיזם).

כמו כן, תיתכן המשך הרחבת החזרה CGG בדורות הבאים עד לקבלת מוטציה ותסמונת ה-X השביר.

מוטציה

במצב הלא תקין ביותר, הקרוי מוטציה, יש מעל ל-200 חזרות על CGG. אם הצאצא יהיה בן הוא ילקה בתסמונת ה-X השביר. אם זו תיהיה צאצאית ההסתמנות תיהיה משתנה.

עובדות אלה יעזרו לנו להבין כיצד עובד תהליך האבחון של ה-X השביר.

למי מומלץ לבצע בדיקות סקר?

ההנחיות של האיגודים האמריקניים לגנטיקה רפואית (ACMG) ולגניקולוגיה (ACOG) מפרטות באילו מקרים עלינו להפנות הורים עתידיים לבדיקה להערכת פרה-מוטציה של X שביר.

כך, מומלץ לשקול לשלוח לבדיקה זו את מי שעונים על מספר מאפיינים ואלו עיקריהם:

• מי שיש במשפחתו מקרים של תסמונת ה-X השביר או נכות שכלית שלא ברור מה גרם לה.
• מי שיש לו בעצמו נכות שכלית או עיכוב התפתחותי מסיבה שאינה ידועה.
• נשים צעירות עם רמות גבוהות של ההורמון follicle-stimulating, במיוחד אם במשפחתן ידוע על מקרים של אי-ספיקה שחלתית מוקדמת (הפסקת וסת לפני גיל 40)

העמדה בישראל היא להמליץ לכל הנשים המתכוונות להיכנס להריון לבצע בדיקות סקר לאיתור נשאות ל-X שביר, גם ללא גורמי סיכון, עקב העובדה שבדיקות אלה מסוגלות לאתר 99% ממקרי הנשאות.

בדיקות אלה צריכות להיעשות מן הסתם עוד לפני הכניסה להריון.

בישראל, בדיקה גנטית לתסמונת Fragile X נמצאת בסל הבריאות ומסובסדת בסל הבריאות עבור אחד מבני הזוג (לרוב האישה) גם ללא אחד מתמרורי האזהרה שציינו.

מה אם אבחנו אצלי פרה-מוטציה או מוטציה מלאה?

את לא לבד. אחת מכ-115 נשים ישראליות היא נשאית לגן.

לרוב, נשים שאותר אצלן רצף CGG הגדול מ-55 מקטעים יופנו לקבלת ייעוץ גנטי או לרופא בעל ניסיון בתחום זה להסבר על משמעות הממצאים ולתכנון מהלך ההפרייה, ההריון ומעקב ההריון.

יש לציין שבנוסף לגודל החזרה של CGG ישנם מאפיינים גנטיים אחרים שיכולים להשפיע על התבטאות התסמונת, אך הם מורכבים מכדי להיכנס להסברים בפורמט זה.

אם אובחנה אצלך פרה-מוטציה או מוטציה מלאה של X שביר (55-59 מקטעים ומעלה) איש המקצוע יסייע לך לבחור את המשך ההתנהלות הטוב ביותר עבורך.

סביר שבהתאם לרמת הסיכון יוצע לך לבצע בדיקת סיסי שליה (CVS) בה דוגמים חלק מרקמת העובר, בשבוע ה-11-13 להריון, בעודו בבטן כדי לבחון אם המוטציה הגורמת ל-X השביר מתבטאת בו.

אפשרות אחרת היא לבצע אבחון טרום השרשה בו מבצעים ‘הפריית מבחנה’ בין תא זרע של האב לבין תא הביצית של האם במעבדה, עוד לפני ההריון.

לאחר מכן, בוחנים אם בביצית המופרית קיימת המוטציה (הבדיקה קרויה PGD) וכך ניתן להחזיר לרחם עוברים ללא המוטציה.

לכל אחת מהשיטות יתרונות וחסרונות ובהחלט יתכן שהרופאים אף יציעו פתרונות נוספים.

החיים עם תסמונת X שביר

אבחון גנטי של תינוק בחשד לתסמונת ה-X השביר ניתן לבצע גם לאחר הלידה באמצעות בדיקה דם פשוטה לאיתור המוטציה בגן FMR1.

עם זאת, רק לעיתים רחוקות מבצעים בדיקת דם זו לתינוקות לאחר הלידה מכיוון שמאפייני התסמונת נוטים להתפתח רק עם התפתחות התינוק, ולא סמוך ללידה, כך שהחשד מתעורר רק בגיל שנה והלאה. על פי הערכות בעולם, הגיל הממוצע לאבחון תסמונת ה-X השביר הוא סביב גיל 3.

למרות שהתסמונת שונה בהופעתה מאדם לאדם, היא כוללת לרוב דרגות משתנות של הפרעות פיזיות, התנהגותיות וקוגנטיביות.

הפרעות אלו כוללות עיכוב שפתי, פגיעות מוטוריות, היפראקטיביות והפרעות חרדה. המאפיין הבולט של התסמונת הוא מוגבלות שכלית שמתבטאת באופן בולט יותר בבנים לעומת בנות.

חלק מהתסמינים במהלך התפתחות הילד

מאפיינים התפתחותיים והתנהגותיים

• עיכוב התפתחותי בישיבה, זחילה או הליכה: בנים עם תסמונת ה-X השביר מתיישבים לרוב לבד בגיל 10 חודשים, הולכים בגיל 21 חודשים ואומרים את המילים הברורות הראשונות בגיל 20 חודשים
• אוטיזם: בין 18 ל-67% מהבנים עם התסמונת יתאימו לאחת מאבחנות הספקטרום האוטיסטי
• בעיות קשב וריכוז והיפראקטיביות, במיוחד בבנים: יופיעו בכ-15% מהבנים הלוקים בתסמונת
• ליקויי למידה, במיוחד בבנים
• ליקויי שפה ודיבור, במיוחד בבנים: כ-10% מהבנים עם התסמונת לא דברו

מאפיינים פיזיים

• ראש גדול (מאקרוצפליה)
• פנים, אוזניים וסנטר ארוך
• מפרקים גמישים
• טונוס שריריים ירוד
• אשכים גדולים לאחר גיל 8
• פלטפוס גמיש
• סיכון מוגבר לפרכוסים (20%), דלקות חוזרות באזניים (60%) או פזילה (30%)

חשוב להדגיש שתסמונת האיקס השביר מתבטא באופן שונה מאוד בין אדם לאדם כך שלעיתים קרובות היא תגיע רק עם חלק מהתסמינים.

כמו כן, שורה של מצבים רפואיים אחרים, מלבד FXS, יכולה להסביר את אותם התסמינים בדיוק.

כיצד מטפלים ב-Fragile X?

כפי שכבר ציינו, לא ניתן לרפא את הלוקה בתסמונת אבל בהחלט ניתן להקל עליו ועל בני משפחתו.

ההתמקדות הרפואית בתסמונת האיקס השביר כוללת כיום בעיקר טיפול תומך – ריפוי בעיסוק, קלינאות תקשורת וטיפול תרופתי מסייע במידת הצורך.

ניתן לומר שככל שמקדימים טיפולים אלה כך הם יכולים להביא לתוצאות טובות יותר לאורך חייו של הילד.

מעבר לחשיבות הזיהוי המוקדם של התסמונת בילד החולה, אבחון נשאות בקרב בני משפחה נוספים חשובה על-מנת למנוע המשך תורשה של המוטציה.

כך, אם נשאית יכולה לעבור בעתיד בדיקה של ביצית שהופרתה בתנאי מעבדה כך שלא תיקלט ברחמה ביצית הנושאת את המוטציה.

נוסף על אלו, זיהוי נשאות אצל האם יכול להעיד על כך שהיא בסיכון לאי-ספיקה שחלתית מוקדמת (הפסקת הווסת לפני גיל 40). זיהוי מוקדם של מצב זה יכול לסייע לאם בתכנון המשפחה והמשך הילודה שלה, כמו גם לטפל בהיבטים שונים של הפסקת הווסת.

נשים רבות העידו כי זהו שיקול חשוב במיוחד שהיו מעדיפות לדעת בהקדם האפשרי.

מהן ההשלכות של היעדר אבחון מוקדם?

לאור העובדה כי ניתן לאבחן נשאות של הגנים הבעיתיים אצל ההורים בבדיקות טרום הריוניות ובהמשך, במהלך ההריון, לבצע בדיקות בעובר על מנת לאבחן אם הוא נושא את הגן הבעייתי, הרי שבכל מקרה של לידת ילד הלוקה בתסמונת האיקס השביר מבלי שהוריו ידעו על כך מבעוד מועד, ניתן יהיה להגיש תביעת פיצויים בשל רשלנות רפואית חמורה.

בכל מקרה של לידת ילד הלוקה בתסמונת חשוכת המרפא, חשוב לפנות ולקבל ייעוץ משפטי מעורך דין מנוסה, המתמחה בייצוג נפגעי רשלנות רפואית ולשקול הגשת תביעה כנגד הרופא שליווה את מעקב ההריון של האם, בין אם בקופת החולים ובין אם באופן פרטי.

אם מסיבה כלשהי האם לא נבדקה לנשאות איקס שביר בסקירה הטרום-הריונית או שארעה טעות (רשלנית וחמורה) באבחון התסמונת בבדיקות שבוצעו, חשוב לנסות ולזהות את התסמונת בסמוך לאחר הלידה, בגיל צעיר ככל שניתן.

היעדר אבחון מעכב את האפשרות להתערבות מוקדמת, כגון ריפוי בעיסוק וטיפולים אחרים, שתוצאותיהם לרוב טובות יותר ככל שמתחילים אותם מוקדם יותר.

לכן, גם אם ההתערבויות הטיפוליות המוצעות כיום לא מאפשרות ריפוי מ-X שביר, הן יכולות להשפיע על ההתפתחות, הכישורים המוטוריים והיכולות התפקודיות של הילד.

אבחון תסמונת ה-X השביר באחד מילדי המשפחה יוכל להביא את ההורים לבצע בדיקה לנשאות המוטציה עוד לפני ההריונות הבאים ולהקטין את הסיכוי ללידת צאצא עם התסמונת בעתיד. 

במקרים מסוימים, כאמור, בדיקות הסקר גם יוכלו לרמוז על סיכון מוגבר של האם ללקות במחלות מסוימות, כגון אי ספיקה שחלתית מוקדמת.

מקורות מידע משלים:

• Fauci, Anthony S., ed. Harrison’s principles of internal medicine. New York: Mcgraw-hill, 20th edition.
• Behrman, Richard E., and Victor C. Vaughan III. Nelson textbook of pediatrics. WB Saunders company, 20th edition
• רשלנות רפואית באבחון תסמונת איקס שביר – מתוך אתר סולר קפלינסקי רשלנות רפואית
• Abrams, Liane, et al. “Newborn, carrier, and early childhood screening recommendations for fragile X.” Pediatrics 130.6 (2012): 1126-1135
• UpToDate, Fragile X screening